2023年2月24日，医学分子生物学国家重点实验室杜文静团队在The EMBO Journal发表了题为“p53 protects against alcoholic fatty liver disease via ALDH2 inhibition（p53通过抑制ALDH2保护酒精性脂肪肝的发生）”的文章。研究报道了p53在抑制酒精代谢以及酒精性脂肪肝方面的重要作用。

      肿瘤抑制因子p53通过其靶基因控制多种生物过程，包括细胞凋亡、细胞周期、DNA修复和细胞增殖。最近十几年的研究表明，p53在调节葡萄糖、脂质和氨基酸等的代谢中起着重要作用。尽管p53因其在肿瘤抑制中的功能而闻名，但p53在不同的肝脏疾病中也有作用，包括非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝细胞癌（HCC）的发展。比如该团队之前的研究发现，p53通过转录抑制其靶基因SQLE（角鲨烯环氧化物酶）调控细胞内胆固醇的合成，从而抑制NAFLD（非酒精性脂肪肝病）和NAFLD诱发的HCC (2021 EMBO reports)。然而，p53在酒精性脂肪肝的发生发展中是否有作用还未可知。

      肝脏是负责酒精解毒的主要器官，酒精性肝病是全世界死亡的主要原因之一。尽管这种疾病的进展特征很明显，包括早期脂肪肝、脂肪变性和脂肪性肝炎，一些人最终会发展成纤维化和肝衰竭，但其发病的确切机制仍不清楚。因此，深入了解酒精代谢的基本机制和调控规律至关重要。

      该团队研究发现p53直接结合并抑制乙醛脱氢酶2（ALDH2），ALDH2是负责酒精氧化的一个关键酶，它催化乙醛形成醋酸。通过抑制酒精氧化，p53降低了细胞内乙酰CoA水平和组蛋白乙酰化水平，从而抑制硬脂酰CoA脱饱和酶-1（SCD1）基因的表达。从机制上讲，p53直接与ALDH2结合，阻止其活性四聚体的形成，导致ALDH2酶活性的降低；此外，研究人员还发现丙酮酸也可以直接结合并激活ALDH2。值得注意的是，研究人员通过酒精喂养建立的小鼠模型发现，p53缺失的小鼠表现出脂质积累的增加，而敲除ALDH2则逆转了该现象。此外，肝脏特异性敲除SCD1可以缓解p53缺失引起的酒精诱导的肝脏脂肪变性。相反，SCD1在肝脏中的过量表达会促进酒精诱导的野生型小鼠脂肪肝的发展，而对p53或ALDH2基因敲除小鼠的影响较小。

      综上所述，这项研究确定了p53在抑制酒精引起的脂肪肝方面的重要作用。通过抑制ALDH2，p53对乙醇的代谢发挥了强有力的监控作用。p53对ALDH2的抑制是通过两种机制实现的。一方面，p53直接与ALDH2结合，阻止其四聚体的形成；另一方面，p53通过抑制葡萄糖代谢降低丙酮酸水平来抑制ALDH2的激活。最近一些研究发现p53在调节胆固醇平衡和脂滴形成方面具有耐人寻味的代谢作用。基因或药物激活的p53能够调节涉及脂质代谢多个方面的基因，包括细胞内神经酰胺和脂肪酸的调节器、系统脂质吸收和脂蛋白代谢。然而，肝脏p53是否在酒精代谢中起作用仍不清楚。在这项工作中，研究人员确定了p53-ALDH2-SCD1轴在调节酒精代谢及其相关脂肪肝中的关键作用，为了解肝脏p53在调节脂质代谢中的功能增添了新的篇章。此外，通过调节乙醇代谢，p53调节细胞乙酰CoA的产生并改变组蛋白乙酰化。因此，该项研究揭示了p53通过影响细胞表观遗传状态控制基因表达的作用。除了SCD1基因外，研究哪些基因受到p53介导的组蛋白乙酰化的调控，并确定其生理或病理功能也将是有意义的。

      本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016）、细胞生态海河实验室创新基金(22HHXBSS00011)等项目的资助，在中国医学科学院、中国医学科学院基础医学研究所以及医学分子生物学国家重点实验室的大力支持下完成。基础医学研究所杜文静教授为论文通讯作者，姚朋波博士为论文的第一作者。

论文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022112304