2022年9月20日，中国医学科学院-北京协和医学院基础医学研究所重点室张宏冰团队联合上海交通大学附属上海儿童医学中心郑亮团队在PNAS上发表了题为“Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer”（致癌β-连环蛋白刺激AKT2-CAD介导的嘧啶合成是肝癌可靶向的弱点）的研究论文（图1）。该论文报道了β-catenin活化突变不仅触发肝癌的发生，而且促进了肿瘤蛋白53编码基因(TP53)缺失或乙肝病毒（HBV）感染相关肝癌的发生发展，致癌β-catenin激活的AKT2-CAD介导的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱点，为肝癌的精准治疗带来新希望。

      乙肝病毒感染是肝癌重要诱发因素，中国曾有高达10%乙肝病毒携带者，肝癌已经成为我国第四常见恶性肿瘤，占世界一半以上的病例。肝癌具有发生隐匿、恶性程度高、发展迅速、预后差等特点。由于对肝癌的病理机制不甚明确，缺乏有效的靶向治疗，肝癌是仅次于胰腺癌的致死率第二高的恶性肿瘤，在我国是仅次于肺癌的第二大肿瘤致死病因，严重危及人民生命，亟需发现治疗靶点，开发新药物，从而进行个体化治疗。

      癌症通常由活化的原癌基因和灭活的肿瘤抑制因子之间的协同相互作用引起，原癌基因或抑癌基因的致癌突变会改变代谢，以满足不受抑制的细胞增殖和肿瘤生长对营养和生长的需求。肝脏是机体主要的代谢器官，β-catenin编码基因(CTNNB1)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤—肝母细胞瘤和成人肝脏恶性肿瘤—肝细胞肝癌中突变频率最高的原癌基因，TP53则是肝癌中最常见突变的抑癌基因。然而，β-catenin活化突变是肝癌发生的原因还是结果不甚清楚。

      研究团队探索了β-catenin功能获得性突变在肝癌发生中的作用和病理机制，发现突变活化的β-catenin不仅引发肝脏肿瘤发生，而且加剧了TP53缺失或HBV介导的肝癌发展（图2）。并且揭示了促进嘧啶从头合成是β-catenin突变细胞系和肝脏的主要代谢异常。致癌β-catenin刺激AKT2转录，然后AKT2激活嘧啶从头合成限速酶CAD，促进核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成轴特异抑制β-catenin突变细胞增殖和肿瘤形成（图3），因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治疗β-catenin突变型肝癌和其他肿瘤。未来有望通过基因测序，筛选出CTNNB1突变的患者，对其开展安全、有效的靶向治疗。这不仅可能使肝癌患者受益，还可能让含有同样基因突变的其他器官肿瘤患者达到异病同治的效果。

      本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-1-I2M-018）、细胞生态海河实验室创新基金（HH22KYZX0012）、国家自然科学基金等项目的资助。基础医学研究所重点室张宏冰教授和上海儿童医学中心郑亮教授为论文共同通讯作者，刘芳铭博士和盖晓晨博士为论文的共同第一作者。