2022年6月13日，医学分子生物学国家重点实验室宋伟团队和中国医学科学院肿瘤医院赵宏团队，合作在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表 “RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy”的研究论文。研究人员发现环指蛋白138（RING finger protein138,RNF138）的缺失促进结直肠炎癌转换及进展；尽管RNF138是E3连接酶家族成员之一，但其通过泛素非依赖的方式负调控核转录因子κB（Nuclear factor-kappa B,NF-κB）信号通路；NF-κB抑制剂SC75741可显著抑制RNF138低表达伴NF-κB活化的结直肠肿瘤增殖。因此，结直肠癌呈现RNF138表达下调伴NF-κB激活可作为NF-κB抑制剂类药物的分子适应症。

      结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是全球范围内与癌症相关死亡的第三大原因，往往源于持续的炎症反应，慢性炎症在病因学上参与结直肠癌的起始、进展到转移的各个阶段。异常活化的NF-κB信号通路在肠炎-肠癌转化过程具有核心调控功能。RNF138是该研究小组前期在人睾丸cDNA文库筛选时首先发现的一个E3泛素连接酶（Gene ID: 51444; GenBank: AF162680）。研究者通过结直肠癌临床组织芯片的免疫组化染色分析发现RNF138与NF-κB亚基p65的活化（p-p65）成负相关性，且约占总病例数34.8%的RNF138（低）与p-p65（高）患者的无疾病生存率和总生存期均显著低于其余三组患者。针对这类患者的治疗，研究者首先通过RNF138敲除细胞模型筛选到NF-κB抑制剂SC75741。研究发现SC75741可明显抑制RNF138（低）与p-p65（高）的病人来源异种移植（Patient derived xenograft,PDX）模型肿瘤生长。该研究表明RNF138低表达伴随NF-κB持续活化或可作为NF-κB抑制剂类药物的临床分子适应症，并为此类患者精准治疗提供了新策略。

      为进一步探索RNF138调控结直肠癌发生进展的功能和分子机制，研究者利用RNF138敲除小鼠建立了慢性肠炎和炎性肠癌模型。结果显示，与对照组相比，RNF138敲除组小鼠死亡率显著增加，炎症反应增强。此外，肿瘤数量、大小和负荷均显著高于对照组。在肠癌模型的类器官分离培养中发现RNF138敲除型类器官增殖能力更强，提示发生癌变的RNF138敲除型细胞在去除免疫微环境后仍保持更快速的增殖能力。值得注意的是有超过一半的RNF138敲除小鼠慢性肠炎诱导中出现癌前病变，表明RNF138在肠炎-肠癌转化中起着关键调控作用。为了解析RNF138调控结直肠癌进展的分子机理，研究小组对三种模型进行转录组测序分析，发现NF-κB信号通路是共同的负调控通路并参与炎症和肿瘤发生相关的生物学过程。通过多种分子生物学实验，发现RNF138结合核转录因子κB诱导激酶和IκB 激酶β结合蛋白(NF-κB-inducing kinase-and IκB kinase-β-binding protein,NIBP),抑制其核质穿梭从而负调控NF-κB信号活性。RNF138主要通过泛素互作基序(ubiquitin interacting motif,UIM)结构域与NIBP的第2和3位trs120结构域相互作用，E3连接酶功能结构域RING (RING finger domain, RING)对其结合NIBP未见明显影响。上述结果揭示了RNF138通过NIBP对NF-κB信号的调控是非依赖于泛素连接酶活性的新机制。

      综上所述，该研究以“临床问题”为切入点，从“动物表型”、“分子机制”和“临床转化”等多个层面系统地阐明了RNF138对结直肠肿瘤发生和发展的调控机制及治疗应用，不仅揭示了该蛋白通过E3非依赖方式促进NIBP胞核-胞浆转运调控NF-κB通路的新机制，而且为靶向RNF138低表达型CRC患者的干预和治疗提供了新策略。

      本研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2017-I2M-4-002, 2021-I2M-1-019, 2021-1-I2M-014, 2021-I2M-1-066）和国家自然科学基金（81672472，81972311,81672461）等项目的支持。基础医学研究所重点室路亚岚和黄容博士、肿瘤医院应建明主任医师和李星辰博士为论文共同第一作者。肿瘤医院赵宏主任医师、基础医学研究所重点室宋伟研究员和刘长征研究员为该论文共同通讯作者。
      原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00985-1