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Nature Cell Biology | 黄波团队揭开胰腺癌抵御自我消化的谜团
作者: 时间:2022-03-17 微信分享:
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      胰脏是兼具消化和内分泌功能的重要器官。一旦进食,其腺泡及导管细胞开始分泌胰液,后者经细小导管逐级汇合,最终经胰管流入十二指肠,从而使得胰液中的各种酶对食物进行消化。胰腺导管腺癌(PDAC)是起源于腺泡细胞和导管细胞的最主要胰腺癌形式,其发生被认为由炎症所造成。然而,胰腺癌发生初期的炎症成因并不清楚。尽管如此,胰腺细小腺管堵塞使得胰酶从腺管溢出,消化周围自身组织,进而引发炎症,临床急性胰腺炎即是明证,但这引出有关胰腺癌发生的一个关键性问题:极早期的胰腺癌细胞堵塞胰液腺管后,为什么没有被胰酶所消化?

      2022年316日,中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Nature Cell Biology发表题为“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic  digestion through a YBX1-mucin pathway”的论文,揭开了胰腺癌躲避自我消化的谜团。


   
        免疫细胞吞噬病原微生物后,如不能控制该病原菌,往往会激活一类称之为
gasdermin的打孔蛋白,包括gasdermin EGSDME)、gasderminD (GSDMD)及其它。这些打孔蛋白能够在细胞膜表面形成孔洞,使得细胞裂解,从而与病原菌同归于尽,并引发更强炎症免疫反应,促进机体对病原菌的控制。作为一类自杀蛋白,肿瘤细胞通常不表达gasdermin蛋白。黄波团队研究却发现,胰腺癌细胞高表达GSDME。更为意外的是, GSDME敲除的胰腺癌细胞能够在小鼠皮下生长肿瘤,但在胰脏原位却不长肿瘤。

      与皮下肿瘤生长不同,胰脏中快速增殖的肿瘤细胞堵塞或破坏了原本排列有序的腺管,腺管中溢出的胰酶会消化周围包括肿瘤细胞在内的各种细胞。在这种充满胰酶的环境中,只有能够抵御胰酶消化的肿瘤细胞才能存活生长,该研究发现,正是GSDME帮助胰腺癌抵御了胰酶的消化。进一步研究揭示,GSDME并不直接发挥对胰腺癌细胞的保护,而是通过协助一种被称为YBX1的蛋白分子进入细胞核,促进胰腺癌细胞大量生成黏蛋白,覆盖在细胞表面,其粘性极强,能够粘住胰酶,从而避免胰酶对癌细胞的消化。

            The GSDME–YBX1–mucin pathway mediates tumour progression in patients with PDAC


      这项研究的意义在于:GSDME是免疫打孔蛋白,能够介导细胞死亡,胰腺癌细胞却利用它为自身服务,模糊了免疫和非免疫界限;高度纤维化是胰腺癌的典型特征,癌结节阻塞胰腺管腔,胰酶对自身组织消化所引发慢性炎症,可能是纤维化发生、发展的关键因素;激活GSDME的打孔活性或阻断胰酶抵抗的通路是胰腺癌潜在的治疗策略。

      本研究工作得到了国家自然科学基金(81788101)、科技部重点研发项目(2019YFA0801703)和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-0212021-I2M-1-002)的支持。基础医学研究所黄波教授为本文的通讯作者,助理研究员吕家迪、副研究员刘玉英和博士研究生莫斯棋为本文的共同第一作者。

 

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4