科研成果: “STAT3/p53 pathway activation disrupts IFN-β-induced dormancy in tumor-repopulating cells”

发布时间:2018-03-01

导读: 黄波课题组于2018年03月在” Journal of Clinical Investigation” 杂志发表研究论文“STAT3/p53 pathway activation disrupts IFN-β-induced dormancy in tumor-repopulating cells”。文章发现关键的抗病毒免疫因子IFN-β相较IFN-γ却具有更好的休眠诱导作用。

 文章链接:https://www.jci.org/articles/view/96329/version/2/pdf/render 

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         机体肿瘤细胞在遭受化疗药物、放疗照射或免疫细胞攻击时,具有干性的肿瘤种子细胞(如蚁群中的蚁后)进入睡觉即休眠状态,而对外界的各种攻击无应答,进而逃过放化疗以及机体免疫攻击,成为临床肿瘤复发和转移的根本原因。不管肿瘤休眠的重要性,迄今为止,对于肿瘤休眠的研究才刚刚开始,肿瘤休眠仍是肿瘤研究领域的一个巨大谜团与挑战。黄波团队先前研究发现,关键的抗肿瘤免疫因子IFN-γ通过吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)- 犬尿氨酸(Kyn)-芳香烃受体(AhR)信号通路,诱导肿瘤再生细胞(肿瘤种子细胞)进入休眠(Nat Commun. 2017 May 10;8:15207)。在此基础上,该研究团队进一步发现,关键的抗病毒免疫因子IFN-β相较IFN-γ却具有更好的休眠诱导作用。一方面,IFN-β同样激活IDO-Kyn-AhR信号通路,诱导肿瘤再生细胞进入休眠;另一方面,IFN-β还通过诱导STAT3丝氨酸残基磷酸化途径进一步诱导肿瘤种子细胞休眠。更有意义的是,阻断IDO-Kyn-AhR信号通路,使得IFN-β激活STAT3的丝氨酸和酪氨酸双磷酸化,其入核后,显著上调p53的表达,后者则直接抑制糖代谢的磷酸戊糖途径,抑制抗氧化的NADPH生成,使得氧化型谷胱甘肽不能够通过NADPH再转变为还原型谷胱甘肽,进而自由基不能被清除,最终导致IFN-β所诱导的休眠肿瘤再生细胞进入死亡。这一机制的阐述为目前克服临床上不能被清除的休眠的肿瘤种子细胞提供了新的方向,并为肿瘤免疫治疗开辟了新途径。 

         目前肿瘤免疫治疗已成功地运用于临床。对于一些治疗效果非常好的肿瘤患者如黑色素瘤患者临床观察发现,有些患者经过3至5年的瘤体消失后又复发和转移,表明部分肿瘤种子细胞能够进入休眠状态,因而逃过免疫细胞的攻击,并当机体免疫环境改变时,又复苏并开始生长,进而发展成为临床可见的复发或转移肿瘤。因此,靶向休眠的肿瘤种子细胞将是肿瘤免疫治疗的关键节点,是肿瘤免疫治疗最终成功地核心所在,本研究结果则为此奠定了基础。 

【摘要】Dynamic interaction with the immune system profoundly regulates tumor cell dormancy. However, it is unclear how immunological cues trigger cancer cell–intrinsic signaling pathways for entering into dormancy. Here, we show that IFN-βtreatment induced tumor-repopulating cells (TRC) to enter dormancy through an indolamine 2,3-dioxygenase/kynurenine/aryl hydrocarbon receptor/p27–dependent (IDO/Kyn/AhR/p27-dependent) pathway. Strategies to block this metabolic circuitry did not relieve dormancy, but led to apoptosis of dormant TRCs in murine and human melanoma models. Specifically, blocking AhR redirected IFN-β signaling to STAT3 phosphorylation through both tyrosine and serine sites, which subsequently facilitated STAT3 nuclear translocation and subsequent binding to the p53 promoter in the nucleus. Upregulation of p53 in turn disrupted the pentose phosphate pathway, leading to excessive ROS production and dormant TRC death. Additionally, in melanoma patients, high expression of IFN-β correlated with tumor cell dormancy. Identification of this mechanism for controlling TRC dormancy by IFN-β provides deeper insights into cancer-immune interaction and potential new cancer immunotherapeutic modalities. 

         该研究由黄波教授研究团队完成,基础医学研究所刘玉英副研究员和两名研究生吕家迪和刘金燕为本文的并列第一作者,黄波教授为通讯作者。此研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金(2016-I2M-1-007)和国家自然科学基金的资助。基础医学研究所曹雪涛教授、药物研究所胡卓伟教授、苏州系统医学研究所秦晓峰教授参与了该项研究。

文章转自中国医学科学院基础医学研究所内网,链接:http://222.28.170.152/Article_Show.asp?ArticleID=8927

 医学分子生物学国家重点实验室