科研成果:“A Pck1-directed glycogen metabolic program regulates formation and maintenance of memory CD8+ T cells”

发布时间:2017-12-15

导读:本重点实验室免疫学系黄波教授课题组发现糖异生-糖原代谢-磷酸戊糖途径是CD8+ T 细胞记忆形成与维持的关键机制。相关研究结果以题为“A Pck1-directed glycogen metabolic program regulates formation and maintenance of memory CD8+ T cells”的研究论文于12月12日在线发表在《自然﹒细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志。

 文章链接:https://www.nature.com/articles/s41556-017-0002-2。 

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    活化的CD8+T 细胞高效杀灭病毒感染的细胞以及肿瘤细胞,其发挥效应后,极少数T细胞存活下来,转变成为记忆性的T细胞,再次遇到同样的病毒或肿瘤细胞时,能够迅速将它们清除,从而在机体抗肿瘤和抗感染免疫过程中发挥至关重要的作用。阐明CD8+ T细胞记忆形成与维持的机理是免疫学基本核心问题,具有重大理论和临床应用意义,然而迄今为止,这仍然是一个待解之谜。采用IL-15 体外诱导CD8+记忆性T细胞模型和过继OT-1 T 细胞的小鼠感染Lm-OVA 的体内模型,黄波教授团队的研究发现CD8+记忆性T细胞利用非常独特的糖代谢模式使得记忆形成和维持。葡萄糖分解代谢(糖酵解)是细胞获得能量的根基,与之相反的是葡萄糖的合成(糖异生)是机体神经细胞、红细胞获取能量的根本途径,糖异生被认为主要在肝细胞中发生,然而该研究发现糖异生在记忆性T细胞中非常活跃。CD8+记忆性T细胞非常高地表达糖异生的关键限速酶胞浆型磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PCK1),催化草酰乙酸向6-磷酸葡萄糖生成方向进行,但6-磷酸葡萄糖并不转变为葡萄糖,而是转向糖原的合成。合成的糖原经分解后又生成6-磷酸葡萄糖,而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径,从而产生还原型NADPH,维持高水平的还原性谷胱甘肽,及时将细胞内的自由基给予清除,从而维持记忆性T 细胞的长期存活。这种独特机理阐明,对于当前的大量制备具有记忆表型的肿瘤特异性T细胞回输治疗肿瘤患者,具有重要的理论指导意义。 

【摘要】:CD8+ memory T (Tm) cells are fundamental for protective immunity against infections and cancers1–5. Metabolic activities are crucial in controlling memory T-cell homeostasis, but mechanisms linking metabolic signals to memory formation and survival remain elusive. Here we show that CD8+ Tm cells markedly upregulate cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase (Pck1), the hub molecule regulating glycolysis, tricarboxylic acid cycle and gluconeogenesis, to increase glycogenesis via gluconeogenesis. The resultant glycogen is then channelled to glycogenolysis to generate glucose-6-phosphate and the subsequent pentose phosphate pathway (PPP) that generates abundant NADPH, ensuring high levels of reduced glutathione in Tm cells. Abrogation of Pck1–glycogen– PPP decreases GSH/GSSG ratios and increases levels of reactive oxygen species (ROS), leading to impairment of CD8+ Tm formation and maintenance. Importantly, this metabolic regulatory mechanism could be readily translated into more efficient T-cell immunotherapy in mouse tumour models. 

    本文通讯作者为黄波教授,第一作者张华锋博士。该研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金和国家自然科学基金委的资助。基础医学研究所曹雪涛教授、苏州系统医学研究所秦晓峰教授参与了该项研究。 

                                                                                              医学分子生物学国家重点实验室